Two Recent Publications on Pritelivir Confirm the Potency of the Novel AiCuris Anti-Herpes Simplex Virus Drug

(German Version see below)

  • Clinical data published in the peer-reviewed “Journal of Infectious Diseases” showed no evidence
    of resistance in HSV-2 sequences obtained from genital swabs collected during a phase II trial
  • Pritelivir clinical phase II data were used for the development of a mathematical model to
    optimize dose selection for clinical trials published in the renowned journal “Science
    Translational Medicine”

Wuppertal, Germany, June 23, 2016 - AiCuris Anti-infective Cures GmbH, a leading company in the
discovery and development of drugs against infectious diseases, announced today the publication of
results assessing molecular signals of drug resistance over 28 days of therapy; this was a secondary
objective from a recent phase II dose finding study with pritelivir. The peer-reviewed article titled: “No
evidence of resistance of HSV-2 to pritelivir following four weeks of daily therapy” was prepared in
collaboration with Dr. Paul Edlefsen and colleagues at the Fred Hutchinson Cancer Research Center and
University of Washington, Seattle, Washington, USA, and will be published in the July issue of “The
Journal of Infectious Diseases”.
Pritelivir belongs to a new class of antiviral compounds, the helicase-primase inhibitors, being developed
to treat herpes simplex virus type 1 (HSV-1) and type 2 (HSV-2) infections. Oral pritelivir has
successfully completed a phase II clinical trial in 156 participants with genital HSV-2 infections showing
reduced viral shedding and genital lesions. The mentioned peer-reviewed article reports the results of a
secondary objective of this clinical study. It specifically assesses the emergence of mutations consistent
with helicase-primase inhibitor resistance in people receiving pritelivir for daily treatment of genital
HSV-2 infections, even at suboptimal doses.
Importantly, no changes in HSV-2 sequence occurred during treatment in the individual patients and no
emergence of resistance mediating mutations was observed. Overall, only few mutations relative to the
consensus sequence were found and these observed variations were considered to be reflective of preexisting
HSV-2 diversity among the trial participants.
Link to published article:
“The prevalence of HSV-2 infections in the general population ranges from 10% to 60% worldwide.
HSV-2 infections can lead to genital herpes, which typically causes painful ulcers. Infections can also be
unrecognized, meaning that infected individuals, with or without symptoms, can shed HSV and so can
infect sexual partners,” said Dr. Holger Zimmermann, CEO of AiCuris. “These publications show,
once again, that pritelivir is proving to be an exceptional approach to herpes treatment. With its novel
mode of action and no evidence of resistance to pritelivir, we are confident that this small molecule
therapy could become an important option to treat HSV infections,” he added.
Using data from the same clinical phase II dose finding trial, the renowned journal “Science Translational
Medicine” published an article in February 2016 titled “Mathematical modeling of herpes simplex virus-2
suppression with pritelivir predicts trial outcomes.” In this article, again in collaboration with the Fred
Hutchinson Cancer Research Center as well as with ICPD (Institute for Clinical Pharmacodynamics,
Latham, New York, USA), Dr. Joshua Schiffer et al. introduced a mathematical model to optimize dose
selection for clinical trials by combining for the first time population pharmacokinetics with a previously
established model of viral pathogenesis in genital HSV infection to simulate the efficacy of a compound.
The mathematical simulation was able to model viral shedding kinetics in the five treatment groups and
thus to predict the trial outcome. Moreover, it confirmed that based on its innovative mode of action and
its long half-live, pritelivir can effectively and dose-dependently decrease viral replication by decreasing
shedding episode frequency, duration, and viral load. In addition, the model indicates that besides
inhibiting replication in epithelial cells, pritelivir seems also to inhibit the virus directly in the neuron.
Link to published article: http://stm.sciencemag.org/content/8/324/324ra15.

About Pritelivir

Pritelivir is an innovative, highly active and specific inhibitor of herpes simplex virus (HSV). As a
compound derived from a novel chemical class (thiazolylamides), pritelivir is active against both types of
herpes simplex virus (HSV-1 and HSV-2) causing labial and genital herpes, respectively, and retains
activity against viruses which have become resistant to marketed drugs. Pritelivir has a mode of action
that is distinct from other antiviral agents currently in use for treating HSV infections (i.e., the nucleoside
analogues acyclovir and its prodrug valacyclovir as well as famciclovir, the prodrug of penciclovir).
Whereas nucleoside analogs terminate ongoing DNA chain elongation through inhibition of viral DNA
polymerase, pritelivir prevents de novo synthesis of virus DNA through inhibition of the helicase-primase
complex. In addition, it does not require activation within an HSV infected cell by viral thymidine kinase
and is therefore also protective to uninfected cells.
Currently the company runs two clinical development programs with pritelivir. The most advanced
program, pritelivir (oral), showed superiority against standard treatment valacyclovir in a clinical
phase II trial in patients with genital HSV-2 infection. Pritelivir (topical), designed for the treatment of
recurrent labial herpes (mainly HSV-1), just entered phase I clinical testing.

Currently the Company runs two clinical development programs with pritelivir. The most advanced, pritelivir (oral), showed superiority against standard treatment valacyclovir in a clinical phase 2 trial. Pritelivir (topical), designed for the treatment of recurrent labial herpes (mainly HSV-1), just entered into phase 1 clinical testing.

About HSV

Herpes simplex viruses (HSV) are widespread in the human population (seroprevalence up to 100%, depending on geographic area and subpopulation), and are divided into herpes simplex virus type 1 (HSV-1) and type 2 (HSV-2). Infections lead to lifelong persistence of the virus, with frequent and sometimes painful recurrences. While HSV-1 predominantly causes oral lesions (cold sores), HSV-2 manifests in the genital region and is mainly sexually transmitted. In immunocompromised patients, HSV
can lead to serious complications. In the immune competent, the negative stigma associated with genital herpes and visible facial lesions might cause psychological distress.

About AiCuris Anti-infective Cures GmbH:

AiCuris was founded in 2006 as a spin-off from Bayer and focuses on the discovery and development of drugs against infectious diseases. Majority investor is the SANTO Holding. The company is developing drugs for the treatment of viruses such as human cytomegalovirus (HCMV), herpes simplex virus (HSV), hepatitis B virus (HBV), and adenoviruses. In the field of antibacterials, AiCuris is concentrating on the search for innovative treatment options for life-threatening (multi)resistant hospital-treated pathogens. In
2012, AiCuris signed a license agreement with Merck & Co (MSD) which attracted significant attention being one of the largest agreements of this kind in the European biotech industry. The agreement covers the development of novel drug candidates against HCMV. Letermovir, the most advanced compound, is currently in phase III clinical trials in patients undergoing bone marrow transplantation.


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Zwei aktuelle Publikationen bestätigen die Wirksamkeit des neuartigen AiCuris Medikaments Pritelivir gegen das Herpes-simplex-Virus

  • Die in der Fachzeitschrift “The Journal of Infectious Diseases” veröffentlichten klinischen Daten
    zeigen, dass die aus Genitalabstrichen der Phase-II-Studie gewonnenen HSV-2-Sequenzen keinen
    Hinweis auf eine Resistenz geben
  • Klinische Phase-II-Daten mit Pritelivir bildeten die Grundlage für ein mathematisches Modell zur
    Optimierung der Dosisfindung für klinische Studien, welches in der renommierten Fachzeitschrift
    “Science Translational Medicine” veröffentlicht wurde

Wuppertal, 23. Juni, 2016 – Die AiCuris Anti-infective Cures GmbH, ein führendes Unternehmen in
der Erforschung und Entwicklung von Medikamenten gegen Infektionskrankheiten, gab heute die
Veröffentlichung der Ergebnisse ihrer Analyse molekularer Resistenz-Signale nach 28 Tagen Therapie,
einem sekundären Endpunkt in einer kürzlich durchgeführten Phase-II-Dosisfindungsstudie mit Pritelivir
bekannt. Der Artikel mit dem Titel „Keine Anzeichen einer Resistenz von HSV-2 gegenüber Pritelivir
nach 4-wöchiger täglicher Therapie" (Originaltitel: "No evidence of resistance of HSV-2 to pritelivir
following four weeks of daily therapy") entstand in Zusammenarbeit mit Dr. Paul Edlefsen und Kollegen
vom Fred Hutchinson Cancer Research Center und der Universität Washington in Seattle, Washington,
USA, und wird in der Juli-Ausgabe des „The Journal of Infectious Diseases“ veröffentlicht.
Pritelivir gehört zu einer neuen Klasse antiviraler Wirkstoffe, den Helikase-Primase-Inhibitoren, die zur
Behandlung von Infektionen mit Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) und Typ 2 (HSV-2) entwickelt
werden. Eine erfolgreich abgeschlossene klinische Phase-II-Studie mit oral verabreichtem Pritelivir an
156 Teilnehmern mit genitalen HSV-2-Infektionen zeigte eine verringerte Freisetzung von Viren sowie
eine Abnahme genitaler Läsionen. Der oben genannte Artikel beschreibt die Ergebnisse eines sekundären
Endpunkts dieser klinischen Studie. Er adressiert im Besonderen die Entstehung von Mutationen, die eine
Resistenz gegen Helikase-Primase-Inhibitoren verursachen könnten, in Studienteilnehmern, die Pritelivir
täglich zur Behandlung ihrer genitalen HSV-2 Infektionen erhielten, selbst in suboptimaler Dosis.
Besonders hervorzuheben ist, dass während der Behandlung weder Veränderungen in den HSV-2-
Sequenzen der einzelnen Patienten auftraten noch das Auftreten von resistenzbildenden Mutationen
beobachtet wurde. Insgesamt wurden nur wenige Mutationen im Vergleich zur Konsensus-Sequenz
gefunden. Die beobachteten Variationen konnten auf die natürlich vorkommende HSV-2 Diversität unter
den Studienteilnehmern zurückgeführt werden.
Link zum veröffentlichten Artikel:
„Die weltweite Prävalenz von HSV-2 Infektionen in der Bevölkerung reicht von 10% - 60%. Eine HSV-
2-Infektion kann zu Genitalherpes führen, der üblicherweise schmerzhafte Läsionen verursacht. Zudem
kann die Infektion unerkannt bleiben. Dies hat zur Folge, dass infizierte Personen auch asymptomatisch
Viruspartikel freisetzen und Sexualpartner infizieren können“, sagte Dr. Holger Zimmermann, CEO
von AiCuris. „Die Publikationen zeigen erneut, dass Pritelivir einen vielversprechenden Ansatz zur
Behandlung von Herpes darstellt. Wir sind davon überzeugt, dass Pritelivir durch den neuartigen
Wirkmechanismus und die offensichtlich hohe Resistenzschwelle eine wichtige Behandlungsoption für
HSV-Infektionen werden könnte“, fügte er hinzu.
Unter Verwendung von Daten aus derselben klinischen Phase-II-Dosisfindungsstudie veröffentlichte die
renommierte Zeitschrift „Science Translational Medicine” im Februar 2016 einen Artikel mit dem Titel
„Mathematisches Modellieren der Unterdrückung von Herpes-simplex-Virus-2 mit Pritelivir zur
Vorhersage von klinischen Studienergebnissen" (Originaltitel: "Mathematical modeling of herpes simplex
virus-2 suppression with pritelivir predicts trial outcomes"). In dem Artikel, der ebenfalls in
Zusammenarbeit mit dem Fred Hutchinson Cancer Research Center sowie mit ICPD (Institute for
Clinical Pharmacodynamics, Latham, New York, USA) entstand, stellten die Autoren um Dr. Joshua
Schiffer ein mathematisches Modell zur Optimierung der Dosiswahl für klinische Studien vor. Das
Modell kombiniert zum ersten Mal Populations-Pharmakokinetik mit einem zuvor etablierten Modell der
viralen Pathogenese bei genitalen HSV-Infektionen, um die Wirksamkeit einer Substanz zu simulieren.
Die mathematische Simulation konnte die Kinetik der Freisetzung des Virus in den fünf
Behandlungsgruppen modellieren und somit die Ergebnisse der klinischen Studie vorhersagen. Darüber
hinaus bestätigte das Modell, dass Pritelivir auf Basis seines innovativen Wirkmechanismus sowie seiner
langen Halbwertszeit die Virusreplikation effektiv und dosis-abhängig verringern kann. Dies geschieht
hauptsächlich über eine Reduktion der Frequenz und der Dauer der viralen Freisetzungsepisoden sowie
der Menge an abgesonderten Viren. Darüber hinaus scheint Pritelivir dem Modell zufolge nicht nur die
Replikation in den Epithelzellen zu unterbinden, sondern das Virus auch direkt im Neuron zu hemmen.
Link zum veröffentlichten Artikel:

Über Pritelivir

Pritelivir ist ein innovativer, hochwirksamer und spezifischer Hemmstoff des Herpes-simplex-Virus (HSV). Als Wirkstoff einer neuen chemischen Klasse (Thiazolylamide) ist Pritelivir aktiv gegen beide Typen von Herpes-simplex-Viren (HSV-1 und HSV-2), die Genital- oder Lippenherpes auslösen. Pritelivir ist auch wirksam gegen Viren, die gegen die handelsüblichen Medikamente resistent geworden
sind. Pritelivir entfaltet seine Wirksamkeit über einen Mechanismus, der sich von anderen antiviralen Wirkstoffen, die zurzeit für die Behandlung von HSV-Infektionen angewendet werden (das Nukleosid-Analogon Aciclovir und dessen Prodrug Valaciclovir sowie Famciclovir, das Prodrug von Penciclovir), unterscheidet. Während Nukleosid-Analoga die fortlaufende Verlängerung des DNA-Strangs durch die Inaktivierung der viralen DNA-Polymerase stoppen, verhindert Pritelivir durch die Blockierung des Helikase-Primase-Komplexes die de-novo-Synthese viraler DNA. Darüber hinaus muss Pritelivir nicht erst in HSV-infizierten Zellen durch die virale Thymidinkinase aktiviert werden und schützt damit auch nicht-infizierte Zellen.
Derzeit führt das Unternehmen zwei klinische Entwicklungsprogramme mit Pritelivir durch. Das am weitesten fortgeschrittene Programm Pritelivir (oral) zeigte in einer klinischen Phase-II-Studie an Patienten mit genitalen HSV-2-Infektionen Überlegenheit im Vergleich zur Standardbehandlung mit Valaciclovir. Pritelivir (topisch), das für die Behandlung von rezidivierendem Herpes labialis
(Lippenherpes) entwickelt wird (vor allem HSV-1), ist gerade in die Phase I der klinischen Entwicklung eingetreten.

Über HSV

Herpes-simplex-Viren (HSV) sind in der Bevölkerung weit verbreitet (Seroprävalenz von bis zu 100%, je nach geographischer Region und Bevölkerungsgruppe). Es werden zwei Herpes-simplex-Virustypen unterschieden: Typ 1 (HSV-1) und Typ 2 (HSV-2). Infektionen führen zu einer lebenslangen Persistenz des Virus mit wiederkehrenden und zum Teil schmerzhaften Ausbrüchen. Während HSV-1 vor allem Läsionen im Mundbereich (Lippenbläschen) verursacht, manifestiert sich HSV-2 in der Genitalregion und wird meist sexuell übertragen. Bei immungeschwächten Patienten kann eine HSV-Infektion zu ernsten Komplikationen führen, aber selbst bei sonst gesunden Menschen können das negative Stigma von Genitalherpes und die sichtbaren Läsionen im Gesicht zu psychischen Belastungen führen.

Über AiCuris Anti-infective Cures GmbH:

AiCuris wurde 2006 als Spin-Off von Bayer gegründet und konzentriert sich auf die Erforschung und Entwicklung von Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten. Hauptinvestor sind die Dres. Strüngmann. Das Unternehmen entwickelt Medikamente gegen Viren wie das humane Cytomegalovirus (HCMV), das Herpes-simplex-Virus (HSV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und Adenoviren. Im Bereich Bakterien konzentriert AiCuris sich auf die Erforschung innovativer Behandlungsmöglichkeiten gegen lebensbedrohliche, (multi-)resistente Krankenhauserreger. Im Jahr 2012 unterzeichnete AiCuris eine Lizenzvereinbarung mit Merck & Co (MSD), welche, als eine der größten Vereinbarungen dieser Art in der europäischen Biotech-Industrie, erhebliche Aufmerksamkeit auf sich zog. Die Vereinbarung umfasst die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe gegen HCMV. Letermovir, der am weitesten fortgeschrittene
Kandidat, befindet sich derzeit in Phase III der klinischen Entwicklung mit Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation unterziehen.


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